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上海生科院发现非折叠蛋白反应调节肝脏脂肪酸氧化的分子机制

上海生科院发现非折叠蛋白反应调节肝脏脂肪酸氧化的分子机制

  4月12日,国际学术期刊Diabetes 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所李于研究组的最新研究成果“Hepatic ATF6 Increases Fatty Acid Oxidation to Attenuate Hepatic Steatosis in Mice through Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha”,该研究揭示了非折叠蛋白反应(UPR)感受器转录激活因子6(ATF6)通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)调控肝脏脂肪酸氧化和肝脏脂肪沉积的分子机制。

  脂肪酸氧化是肝脏脂质代谢的重要过程之一,若肝脏中脂肪酸不能被完全氧化分解,将会造成脂质过度堆积,进而引发肝脏脂肪变性或非酒精性脂肪肝。肝脏脂肪变性是常见的代谢疾病之一,能发展为非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌。

  最近研究表明,内质网应激诱导的内质网质量控制蛋白ATF6是一个新型的调节代谢的关键因子,在维持肝脏脂质代谢平衡中起重要作用。全身敲除ATF6的小鼠在内质网应激诱导剂衣霉素(Tunicamycin腾讯分分彩)处理后更容易发生肝脏脂肪变性;然而,在营养过剩条件下,ATF6对肝脏脂质代谢的作用及其分子机制仍未所知。

  李于组研究人员陈旭清等通过体内和体外实验发现,利用腺病毒介导的外源基因表达技术,在小鼠肝脏过表达ATF6的显性失活突变体(dnATF6)能够加重高脂饮食诱导或长时间禁食小鼠引起的肝脏脂肪变性及胰岛素抵抗;在肝细胞中过表达dnATF6,或者通过siRNA技术对ATF6进行基因沉默,能抑制PPARα在靶基因启动子区域的结合能力,降低PPARα/RXR复合体活性,从而引起细胞耗氧率降低;相反,活性ATF6nATF6)能与PPARα直接结合,促进PPARα的转录活性,增加肝细胞中PPARα的下游基因CPT1αMCAD的表达水平;而在小鼠肝脏中过表达nATF6能够增加肝脏脂肪酸氧化,显著改善饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏脂肪变性。

  该研究通过功能获得和缺失(gain-and loss-of-function)实验,揭示了在病理和生理状态改变引起的内质网应激条件下,ATF6在调控肝脏脂质代谢过程中的重要作用和必要性;证明ATF6能与PPARα相互作用,促进肝脏脂肪酸氧化,调节肝脏脂质代谢。该研究表明,在内质网应激条件下,激活适应性UPR信号通路(比如ATF6),能够改善肝腾讯分分彩脏脂质代谢平衡,保护肝脏的代谢功能。

  该研究为深入了解ATF6在肝脏和肝细胞中作用的分子机制提供了新的理论基础,同时表明,深入探讨ATF6-PPARα信号通路,将为治疗肥胖引起的非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗等代谢性疾病,探寻新的药物靶标,开拓新的研究思路。

  该研究得到复旦大学附属中山医院教授高鑫、美国德克萨斯大学教授Lily Q. Dong、中科院上海生科院营养所研究员乐颖影以及上海师范大学教授杨仲南的大力支持和帮助。该课题得到国家自然科学基金和中科院百人计划的支持。

  文章链接 

 

  (A)肝脏ATF6是PPARα的新型调节因子。ATF6可能通过与PPARα相互作用,诱导肝脏脂肪酸氧化。PPARα/RXR异源二聚体可能是介导ATF6信号通路的重要因子,在ATF6促进肝脏脂肪酸氧化基因转录的过程中起作用,包括CPT1α, MCAD和FGF21等。肝脏脂质代谢的改善可能通过肝脏β氧化的增加和肝脏激素FGF21的分泌,对全身血糖平衡起调节作用。非折叠蛋白反应(UPR)和核受体之间的相互对话机制(cross-talk),可能在转录水平上相互协调,共同对糖脂代谢平衡起调节作用。(B)全长的ATF6、nATF6和dnATF6蛋白的结构图。