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科学家发现骨发育与重建及锁骨颅骨发育不全综合征的新机制

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  7月7日,国际学术期刊Cell Death and Differentiation 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国研究组与上海交通大学医学院附属第九人民医院汪俊研究组合作的论文mTOR/Raptor signaling is critical for skeletogenesis in mice through the regulation of Runx2 expression。此研究发现雷帕霉素靶蛋白mTORC1通过调节成骨细胞中Runx2 的表达影响骨骼系统的发育,是骨发育与相关疾病基础研究新的重要发现。

  锁骨颅骨发育不全综合征(cleidocranial dysplasia,CCD)是一种常见的先天性全身骨骼发育不全性疾病。转录因子Runx2是决定成骨细胞命运及功能发挥的重要转录因子,人类转录因子Runx2基因单倍体突变、小鼠Runx2单倍体缺失均可出现CCD表型,然而临床研究表明许多CCD患者并不存在Runx2基因的突变。在邹卫国和汪俊的共同指导下,上海交通大学医学院附属第九人民医院博士研究生代庆刚等通过条件性敲除小鼠模型发现,成骨前体细胞mTORmTOR调节相关蛋白(Raptor)分别缺失导致的小鼠骨发育异常,表型与人类CCD十分相似。体内外研究表明mTORC1失活导致间充质干细胞不能有效分化为成骨细胞。进一步分子机制研究表明mTORC1可通过雌激素受体αERα调控Runx2的表达,进而影响成骨细胞的分化与功能,调节骨骼系统的发育。 

  此研究围绕锁骨颅骨发育不全的分子机制展开,表明雷帕霉素靶蛋白复合物1mTORC1)是成骨细胞中影响骨骼系统发育的关腾讯分分彩键因子,提示通过调节成骨细胞中mTORC1的活性,可影响成骨细胞的功能与骨骼系统的发育;也为CCD病症的发病机理提供了新的见解。

  研究组同时亦关注了mTORC1在破骨细胞中的功能,研究结果于16日发表于国际学术期刊Journal of Biological Chemistry,表明条件性失活mTORC1信号可抑制破骨细胞分化及功能,进而导致小鼠骨量上升。

  以上两个研究表明mTORC1在骨发育与重建过程中均发挥着关键而又复杂的作用,提示在临床应用mTOR信号抑制时应密切关注骨骼系统的副作用,同时也为骨代谢相关疾病如锁骨颅骨发育不全综合征、骨质疏松症的治疗提供了新的思路。

    该研究得到了生化与细胞所童明汉研究组及第四军医大学博士张峰的大力协助,并获国家自然科学基金委、科技部、中科院战略性先导专项及上海市科委经费支持。该工作还得到生化与细胞所分子生物学技术平台以及动物平台的支持。